Santa María de la Nueva Valladolid de Comayagua, simplemente Comayagua, fue fundada por orden del adelantado de Yucatán, Don Francisco de Montejo, quien recomienda a su capitán, Alonso de Cáceres, que fundase una villa en un paraje que estuviera equidistante de los océanos y en medio de Nicaragua y León de Nicaragua.

Don Alonso de Cáceres, pacificado el país de las Higueras u Honduras, encuentra un valle de diez leguas de largo por cuatro de ancho, muy propósito para ser la fundación de la villa o ciudad ya que poseía abundantes ríos, dos de ellos muy caudalosos. Tierras feraces para la labranza, buenos pastizales, abundantes frutos de la tierra, buen aire y cielo claro. Así dispuso escoger el mejor sitio en parte elevado y que llenara los requisitos establecidos por la corona que estipulaba: cualquier fundación debe de ser un acto jurídico, constando que la elección del sitio es de tierra baldía.

Así pues, el 8 de diciembre de 1537,en nombre del rey de España Carlos 1 y de Santa María de la Concepción, tomo posesión, de una parte del lado norte del valle y quedo asentada la fundación, hoy Comayagua cuanta con una población de 87.805 habitantes.

Los indios que vivían en las cercanías incendiaron las chozas de paja, recién construidas, y hubo que esperar dos años para principiar a poblar de nuevo y hacer los repartimientos de los lotes.

Cuando el rey Felipe II, por carta del 3 de septiembre de 1543 manda que la audiencia de los confines resida en la villa de la concepción de Comayagua, en la misma provisión, se le da el nombre de Nueva Valladolid, en honor de Valladolid ( España ), done al momento de firmar la carta de fundación de la Audiencia, residía la Corte .

Debido a su posición estratégica, protegida de los asaltos de los piratas, en tierras feraces muy aptas para la agricultura y la ganadería, con la presencia de ricas minas de plata en su cercanía, la Villa fue creciendo en población, aunque con un aspecto deplorable. Casas de bajareque y techos de teja, inclusive su iglesia. A pesar de esto, Felipe II le da él titulo de ciudad en 1557, época en que ya contaba con un convento de Mercedarios, fundado por Fray Jerónimo Clemente en el año de 1553 y una iglesia de cantería, construida en 1551 a un costo de 1500 pesos oro.

Cuando Fray Jerónimo de Corrella tercer obispo nombrado por Honduras y segundo que residía en el país llega a Truxillo, en 1550 sede que había sido escogida para la Diócesis de Honduras, encuentra la ciudad saqueada por los piratas ingleses y franceses, sin ninguna protección ni iglesia erigida en catedral por haber sido invalidadas las bulas de su santidad al no tomar posesión del obispado de Trujillo el obispo electo. Fray Alonso de Guaman, pide permiso a la audiencia de Guatemala para trasladare a Gracias a Dios, donde había una iglesia y casas con comunidad, el obispo Pedriza primer en residir en Honduras a partir de 1536 había principiado una casa para su vivienda; sin embargo la Audiencia de Guatemala le permite que se traslade, no a Gracias a Dios, sino a la ciudad de Comayagua, que ésta en el centro del obispado y con iglesia capaz.

No se sabe exactamente el año en que se verifico el traslado. Algunos historiadores dicen que fue el año de 1559, y otros de 1562. Por documentos que se han descubierto recientemente se sabe que el obispo Corrella después de mas de tres años de recorrer su obispado con residencia en Trujillo, Puerto Caballos, San Pedro Sula y Gracias a Dios en 1555, ya ésta en Comayagua y en 1560 viaja a México para ser consagrado obispo, por lo cual la iglesia de Comayagua en 1564 se convierte en la primera catedral de Honduras, pasando a llamarse desde entonces obispado de Comayagua. Sin embargo, la Real Cédula, autorizando dicho traslado ésta fecha diez años mas tarde en Madrid el año de 1572, y todavía dos años mas tarde hay un inquerito al Rey pidiéndosele autorice el traslado, en vista de lo cual, el Rey pide un informe de la capacidad y acomodo de la iglesia de Comayagua para ver si conviene o no el traslado.

Lo más probable es que el obispo Corrella se traslado a Comayagua, hacia 1555 y desde allí, viendo las ventajas que esta ofrecía, allá iniciado las gestiones para su traslado. Entre 1559 y 1562, aparecen una serie de informes de la Audiencia de Guatemala aduciendo el magnifico clima de la ciudad y lo abundante que era en bastimentos. Como un traslado de esta índole requería una serie de incurrimientos por parte del Rey, antes las autoridades civiles, eclesiásticas y militares, la confirmación definitiva del traslado se debió dar solo después de estudiar en el consejo de indias, de las ventajas que este traslado ofrecía.

El Obispo Corrella había obtenido del Rey 800 ducados, y como llevaba en su séquito de criados canteros y pintores, se dio en un inicio ala tarea de reconstruir el templo que los Mercenarios tenían al lado de su convento que servia de parroquia siendo el único que existía en la ciudad.

Poco a poco Comayagua empieza a tomar forma de verdadero poblado. El gobierno civil y eclesiástico va a residir en ella.

Los oficiales de la Real Hacienda ante la explotación de los ricos minerales de plata en las cercanías de ciudad, disponen trasladar la Caja Real que había esta funcionando en San Pedro Sula, para la ciudad de Comayagua en el año de 1574. Aunque ya desde antes se había gestionado que la fundición del oro y la plata estuviera en la Villa de la Concepción de Comayagua.